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    • 专利摘要:
    本發明係關於一種快速溶解之含有獸用藥阿扎哌隆(azaperone)之粒狀調配物，及一種製備該粒狀調配物之方法。
    公开号:TW201302245A
    申请号:TW101121205
    申请日:2012-06-13
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Beeck Geert Louise F Van；Peter Meerts；Vooren Lieven Van；Dieter Bert Leen Ameye
    申请人:Elanco Animal Health Ireland；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    快速溶解之阿扎哌隆(AZAPERONE)粒狀調配物
    本發明係關於一種快速溶解之含有獸用藥阿扎哌隆(azaperone)之粒狀調配物，及一種製備該粒狀調配物之方法。
    本申請案主張2011年6月24日申請之歐洲申請案序號11171263.4之優先權，該案之全文以引用之方式併入本文中。
    阿扎哌隆係楊森製藥公司實驗室(Janssen Pharmaceutica laboratories)於1960年代早期發現的一種苯丁酮精神安定藥，目前可購得名稱為StresnilTM的4%無菌注射液。化學上，其係4'-氟-4-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基-苯丁酮且具有以下結構：
    StresnilTM(阿扎哌隆)注射液係藉由引發可變化的鎮靜作用程度而適用於防止攻擊性及應激壓力。在注射單次劑量的StresnilTM後，豬群可混合相處，且不發生或大幅減少爭鬥。
    WO-2010/031805揭示一種藉由伴隨食物或飲用水一起經口投與低劑量阿扎哌隆來改善動物生長效能且不產生鎮靜作用之方法。生長效能之改善法包括於特定時間期內提高生長速率。
    WO-2010/031809揭示一種藉由伴隨食物或飲用水一起經口投與低劑量阿扎哌隆來減少在動物中使用抗生素之方法。
    WO-2010/031805及WO-2010/031809均揭示將下列可加水稀釋之濃縮溶液，用於伴隨飲用水或透過水供應系統投與阿扎哌隆：
    WO 2010/031805及WO 2010/031809中揭示之伴隨食物或飲用水一起連續經口投與低劑量阿扎哌隆之較佳投藥途徑係透過供水系統(如：用於提供飲用水)來投與阿扎哌隆。諸多牲畜農場係已配備必要裝置來經由飲用水投與藥物，因此不需要特別修改來經由水分配系統伴隨飲用水一起投與阿扎哌隆。可隨牲畜之攝水量來調整阿扎哌隆劑量。
    粒狀調配物係更容易輸送且通常具有較佳存放期，且其活性成分比濃縮液體調配物具有更高化學安定性。獸用醫藥產品委員會(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use(CVMP))(歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)成員)於2005年4月15日於EMEA/CVMP/540/03 Rev.1中發佈「經由飲用水投與之醫用獸用藥之品質態樣(Quality aspects of pharmaceutical veterinary medicines for administration via drinking water)」準則(參見www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004462.pdf)，其指定品質數據要求，並包括使用期安定性試驗指南。主要要求係在5至20℃溫度之硬水及軟水中使獸用藥於10分鐘內完全溶解之要求。
    現已開發出快速溶解之粒狀調配物，當按照2005年4月15日之準則EMEA/CVMP/540/03 Rev.1中描述的要求進行試驗時，其於硬水及軟水中在低於10分鐘內溶解。該快速溶解之調配物包含：-阿扎哌隆；-選自酒石酸或檸檬酸之酸；-選自乳糖、乳糖單水合物或甘露醇之填充劑；-選自麥芽糊精、HPMC或聚維酮之黏結劑；及-可選用著色劑；-其中阿扎哌隆對酸之比例係1：2至1：4(w/w)。
    本發明快速溶解之粒狀調配物中使用的「酒石酸」包括酒石酸之所有已知形式(如：L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋酒石酸及左旋與右旋形式35 DL-酒石酸之1：1混合物)。在操作時，使用天然形式L-酒石酸(亦稱作右旋酒石酸)，因為此係酒石酸之最廉價形式。
    本發明調配物中使用的「檸檬酸」包括無水檸檬酸及檸檬酸單水合物。在操作時，使用無水檸檬酸，因為當使用無水檸檬酸代替檸檬酸單水合物時，本發明快速溶解之顆粒趨向於具有較低黏性。
    本發明快速溶解之阿扎哌隆顆粒中使用的適宜填充劑係選自乳糖、乳糖單水合物或甘露醇。在操作時，以使用乳糖單水合物作為填充劑較佳。
    本發明快速溶解之阿扎哌隆顆粒中使用的適宜黏結劑係選自麥芽糊精、HPMC(羥丙基甲基纖維素)或聚維酮。在操作時，以使用HPMC作為黏結劑較佳。可購得不同等級的HPMC商品(例如HPMC 2910 15 mPa.s)。可購得不同等級的聚維酮商品(例如，聚維酮K30)。
    本發明快速溶解之阿扎哌隆顆粒係意欲透過水分配系統(如：用於提供飲用水)將阿扎哌隆投與至牲畜動物。術語「牲畜動物」指任何非人類溫血動物，特定言之彼等生產用於消費者，如：家禽(雞、火雞、鴨、鴕鳥、鴯鶓、鵪鶉等)及反芻動物(山羊、綿羊及牛)、豬及兔。該等阿扎哌隆顆粒係首先溶解於水中獲得預稀釋目標劑量為600至1200 mg/L之濃縮儲備溶液。然後，將該濃縮儲備溶液連接至該水分配系統之劑量泵，以獲得在飲用水中之目標最終劑量為6至12 mg/L。為獲得在飲用水中該濃縮儲備溶液與最終稀釋液之視覺差異，將著色劑添加至阿扎哌隆顆粒。該阿扎哌隆顆粒中之著色劑劑量及著色劑類型係該等濃縮儲備溶液具有可見顏色，但飲用水系統中之該最終稀釋液為澄清溶液。適宜著色劑係(例如)專利藍V(E131)、靛藍(E132，亦稱為FD&C藍No.2)或寶石藍FCF(E133，亦稱為FD&C藍No.1)。
    依2005年4月15日之準則EMEA/CVMP/540/03 Rev.1中所指定於10分鐘內溶解之要求之方式來選定阿扎哌隆、酸、填充劑、黏結劑及可選用著色劑之用量。此外，使阿扎哌隆對酸之比例為1：2至1：4(w/w)，以達成所定義之預濃縮溶液中之快速溶解。
    適宜之快速溶解之阿扎哌隆粒狀調配物包含：-用量為5至15%(w/w)之阿扎哌隆；-選自用量為10至60%(w/w)之酒石酸或檸檬酸之酸，其中阿扎哌隆對酸之比例為1：2至1：4(w/w)；-選自用量為0.5至5%之麥芽糊精、HPMC或聚維酮之黏結劑；及-用量為0.01%至0.10%(w/w)之可選用著色劑；及-選自用量為補足100%(w/w)之乳糖、乳糖單水合物或甘露醇之填充劑。
    本發明快速溶解之粒狀調配物中之阿扎哌隆用量係5至15%(w/w)。實際量係10%(w/w)。
    該快速溶解之粒狀調配物中使用的酸用量係該等阿扎哌隆對酸之比例為1：2至1：4(w/w)者。根據阿扎哌隆用量，此意味著酸用量係10至60%(w/w)。
    在一實施例中，該快速溶解之粒狀調配物中阿扎哌隆與檸檬酸之比例係1：3。在另一實施例中，阿扎哌隆與酒石酸之比例係1：2。
    藉由將黏結劑與水混合直至獲得均勻溶液，接著添加可選用著色劑，並將此溶液噴霧於適宜流體床製粒機中之阿扎哌隆、酸及填充劑之粉末混合物上，來製備快速溶解之阿扎哌隆粒狀調配物。噴霧後，於流化時乾燥該等濕顆粒，並篩選該等乾燥顆粒，且收集於適宜摻合器中，及混合直至均勻。然後，將該等顆粒填充至適宜容器中。
    亦可使用高剪應力濕式製粒技術來製備該快速溶解之阿扎哌隆粒狀調配物：藉由於高剪應力製粒機中乾法摻合來混合阿扎哌隆、酸及填充劑之混合物，接著逐滴添加包含黏結劑及可選用著色劑之水溶液，且再次於該高剪應力製粒機中混合，直至獲得所需顆粒。然後乾燥並過篩此等顆粒。 實例
    1)調配物
    調配物1之組合物：
    調配物2之組合物：
    -聚維酮K30 0.6%(w/w)
    調配物3之組合物：
    調配物4之組合物：
    調配物5之組合物：
    調配物6之組合物：
    1)軟水/硬水之製法
    於溶解研究中使用以下兩種品質之水：-軟水/pH為5.0至7.0之低pH及60 mg/L或以下之碳酸鈣；-硬水/pH為8.0至9.0之高pH及180至350 mg/L之碳酸鈣；根據CVMP於2005年4月15日發表的EMEA/CVMP/540/03 Rev.1中之準則來製備該軟水及硬水。
    4)溶解試驗
    該溶解試驗係按照如下進行：將3 g阿扎哌隆顆粒轉移至1 L空燒杯中。添加軟水或硬水量(即500 mL)，以獲得濃度為600 mg/L(此係預稀釋濃度)的阿扎哌隆。使用玻璃棒以約60 rpm人工攪拌該燒杯內容物，直至視覺上觀察到該等顆粒完全溶解。
    觀察到部分1中所述之所有調配物在軟水或硬水中於5分鐘內溶解。完全溶解後，溶解介質之pH係3.1至3.6。
    权利要求:
    Claims (40)
    [1] 一種快速溶解之粒狀調配物，其包含：阿扎哌隆(azaperone)；選自酒石酸或檸檬酸之酸；選自乳糖、乳糖單水合物或甘露醇之填充劑；選自麥芽糊精、HPMC或聚維酮之黏結劑；及可選用著色劑；其中阿扎哌隆：酸之比例係約1：2至約1：4(w/w)。
    [2] 如請求項1之調配物，其中該酸係酒石酸。
    [3] 如請求項1之調配物，其中該酸係檸檬酸。
    [4] 如請求項1至3中任一項之調配物，其中該填充劑係乳糖。
    [5] 如請求項1至3中任一項之調配物，其中該填充劑係乳糖單水合物。
    [6] 如請求項1至3中任一項之調配物，其中該填充劑係甘露醇。
    [7] 如請求項1至6中任一項之調配物，其中該黏結劑係麥芽糊精。
    [8] 如請求項1至6中任一項之調配物，其中該黏結劑係HPMC。
    [9] 如請求項1至6中任一項之調配物，其中該黏結劑係聚維酮。
    [10] 如請求項1至9中任一項之調配物，其中該著色劑係專利藍V(E131)。
    [11] 如請求項1至9中任一項之調配物，其中該著色劑係靛藍(E132)。
    [12] 如請求項1至9中任一項之調配物，其中該著色劑係寶石藍FCF(E133)。
    [13] 如請求項1之調配物，其包含：用量為約5至約15%(w/w)之阿扎哌隆；用量為約10至約60%(w/w)之選自酒石酸或檸檬酸之酸，其中阿扎哌隆：酸之比例係約1：2至約1：4(w/w)；用量為約0.5至約5%之選自麥芽糊精、HPMC或聚維酮之黏結劑；及用量為約0.01%至約0.10%(w/w)之可選用著色劑；及用量為補足100%(w/w)之選自乳糖、乳糖單水合物或甘露醇之填充劑。
    [14] 如請求項13之調配物，其中該酸係檸檬酸，該填充劑係乳糖單水合物，該黏結劑係麥芽糊精，且該阿扎哌隆：檸檬酸之比例係約1：3。
    [15] 如請求項13之調配物，其中該阿扎哌隆用量係約10%(w/w)，該酸係用量為約30%(w/w)之無水檸檬酸，該黏結劑係麥芽糊精，及該填充劑係乳糖單水合物。
    [16] 如請求項13至15中任一項之調配物，其另外包含選自由專利藍V(E131)、靛藍(E132)或寶石藍FCF(E133)組成之群之著色劑。
    [17] 如請求項16之調配物，其包含：阿扎哌隆10%(w/w)無水檸檬酸30%(w/w)乳糖單水合物59.3%(w/w)麥芽糊精0.65%(w/w)寶石藍(133)0.05%(w/w)。
    [18] 如請求項13之調配物，其中該酸係酒石酸，該填充劑係乳糖單水合物，該黏結劑係HPMC，且該阿扎哌隆：酒石酸之比例係約1：2。
    [19] 如請求項18之調配物，其中該阿扎哌隆用量係約10%(w/w)，該酸係用量為約20%(w/w)之酒石酸，該黏結劑係HPMC，及該填充劑係乳糖單水合物。
    [20] 如請求項18或請求項19之調配物，其另外包含選自由專利藍V(E131)、靛藍(E132)或寶石藍FCF(E133)組成之群之著色劑。
    [21] 如請求項18至20中任一項之調配物，其包含：約10%(w/w)之阿扎哌隆約20%(w/w)之酒石酸約69%(w/w)之乳糖單水合物約1%(w/w)之HPMC 2910 15 mPa.s，及約0.05%(w/w)之寶石藍(133)。
    [22] 如請求項1至21中任一項之調配物，其中該調配物於約低於10分鐘之時間內溶解。
    [23] 如請求項1至22中任一項之調配物，其中該阿扎哌隆係以約6 mg/L至約12 mg/L之目標劑量溶解於水中。
    [24] 一種對動物投與如請求項1至23中任一項之調配物之方法，其中係經由水分配系統投與。
    [25] 如請求項24之方法，其中該動物係牲畜動物。
    [26] 如請求項25之方法，其中該牲畜動物係家禽。
    [27] 如請求項25之方法，其中該牲畜動物係反芻動物。
    [28] 如請求項24至27中任一項之方法，其中使該等顆粒溶解於水中，以獲得阿扎哌隆濃度為約600 mg/L至約1200 mg/L之濃縮儲備溶液。
    [29] 一種防止動物攻擊性及應激壓力之方法，其包括對有此需要之動物投與治療上有效量之如請求項1至23中任一項之調配物。
    [30] 如請求項29之方法，其中該動物係牲畜動物。
    [31] 如請求項30之方法，其中該牲畜動物係家禽。
    [32] 如請求項30之方法，其中該牲畜動物係反芻動物。
    [33] 一種改善動物生長效能之方法，其包括對有此需要之動物投與治療上有效量之如請求項1至23中任一項之調配物。
    [34] 如請求項33之方法，其中該動物係牲畜動物。
    [35] 如請求項34之方法，其中該牲畜動物係家禽。
    [36] 如請求項34之方法，其中該牲畜動物係反芻動物。
    [37] 一種減少動物使用抗生素之方法，其包括對有此需要之動物投與治療上有效量之如請求項1至23中任一項之調配物。
    [38] 如請求項37之方法，其中該動物係牲畜動物。
    [39] 如請求項38之方法，其中該牲畜動物係家禽。
    [40] 如請求項38之方法，其中該牲畜動物係反芻動物。
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